O Nordeste foi primordialmente habitado pelos homens da Pré-História, posteriormente pelos índios, que antes da colonização, realizavam trocas comerciais com europeus, na forma de extração do pau-brasil em troca de outros ítens. Mas foi durante o período de colonização que eles foram sendo incorporados ao domínio europeu ou eliminados, devido as constantes "batalhas" contra os senhores de engenhos.
A região foi o palco do descobrimento durante o século XVI. Portugueses chegaram em uma expedição no dia 22 de abril de 1500, liderados por Pedro Álvares Cabral, na atual cidade de Porto Seguro, no estado da Bahia.
Foi no litoral nordestino que se deu início a primeira atividade econômica do país, a extração do pau-brasil. Países como a França, que não concordavam com o Tratado de Tordesilhas, realizavam constantes ataques ao litoral com o objetivo de contrabandear madeira para a Europa.
Entre 1630 e 1654, a região foi dominada por neerlandeses e foi uma colônia da República das Sete Províncias Unidas dos Países Baixos (Holanda contemporânea), sendo chamada de Nova Holanda.
Durante o período colonial, no século XVI, a resistência quilombola se iniciou no Brasil, com a fuga de escravos para o Quilombo dos Palmares, na região da Serra da Barriga, atual território de Alagoas, nos vários mocambos palmarinos chegaram a reunir-se mais de 20 mil pessoas. Mas somente em 1694 é que o Macaco, "capital" de Palmares, foi finalmente tomado e destruído, depois de intensa perseguição, Zumbi dos Palmares foi finalmente capturado e teve sua cabeça degolada e exposta em praça pública em Recife.
A cidade de Salvador foi a primeira sede do governo-geral no Brasil, pois estava, estrategicamente, localizada em um ponto médio do litoral. O governo-geral foi uma tentativa de centralização do poder para auxiliar as capitanias, que estavam passando por um momento de crise. A atividade açucareira é até hoje a principal atividade agrícola da região.
